Deze game speelt zich net als de vorige delen in het begin af in Stilwater. The Third Street Saints zijn niet langer een bende, maar een echte merknaam met onder andere Saints-schoenen en Saints-energiedrank. 

De status die The Saints hebben verworven in Stilwater wordt opgemerkt door het legendarische criminele broederschap The Syndicate. Wanneer The Saints weigeren zich te onderwerpen aan The Syndicate, moet de speler de strijd aangaan met deze machtige organisatie. Dat gebeurt in een nieuwe stad.

Net als zijn voorgangers is Saints Row: The Third een actiegame waarin spelers vrij door een stad kunnen bewegen. De gameserie wordt doorgaans vergeleken met Grand Theft Auto, maar heeft een meer absurdistische insteek. Spelers kunnen skydiven met een tank, een Mexicaanse worstelbende bombarderen via een satellietgeleide luchtaanval en de strijd aan gaan met militairen met een groot zwabberend seksspeeltje.

De derde Saints Row heeft ook een coöperatieve modus voor twee spelers. Op elk moment kan een tweede speler instappen om mee te helpen in de vele missies, of om simpelweg samen Stilwater onveilig te maken. Die tweede speler kan ook elk moment weer uit de game gaan, zonder dat de eerste daar hinder van ondervindt.